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张玉蛟 MD安德森癌症中心 终身教授 核心提要 1.当地时间10日，美国食品药品监督管理局（FDA）新冠疫苗小组以17票赞成，4票反对，1票弃权的结果，认定16岁及以上的成年人使用辉瑞/BioNTech新冠疫苗的益处大于已知的风险，FDA新冠疫苗小组建议批准辉瑞的新冠疫苗。这意味着辉瑞疫苗在美国上市的最后障碍已被扫清。 2. 接受化疗、放疗的肿瘤患者，经历骨髓及器官移植等病人的接种效果如何有待研究。感染过的人也应该接种，但不建议孕妇接种，有严重过敏史的病人也应谨慎接种。 3.目前只能定论新冠疫苗有效期为半年以上，至于多久，要等数据说话。按目前的状态（包括早期研究中抗体的滴度和维持），可能会有一年左右，希望更久。 4.新冠疫苗在接种后能在多大程度上减少传播病毒的机会，还需进一步研究。因此，打完疫苗之后还需洗手，戴口罩，社交隔离。 12月8日，经三期临床研究确认有效率之后，世界上第一例Pfizer COVID-19 mRNA疫苗在英国接种。这位90岁的女士在接种现场，用浓重的英国口音对媒体说：“这是发生在我身上最好的事情，既有效，又免费！”。第二位接种者是位80岁的男士，他的名字叫威廉莎士比亚，与英国大作家同名。同日，美国FDA 经过三周的调研，发表审查声明：Pfizer 疫苗没有安全性顾虑，第一次接种后可取得52%的有效率，第二次接种后有效率升至95%，并且，疫苗能显著降低重症患者的数目。FDA（美国食品药品监督管理局）决定提交FDA 以外的疫苗效率与安全专家委员的进行公开的听证会，听证全过程将做全国电视实况转播。 由30名FDA 疫苗效率和安全独立委员会（由疫苗专家，医生和民众代表组成）从美国东部时间12月10日，北京时间12月11日，早上9点进行到下午5点45听证会（油管，推特实况转播）。委员会成员提前审阅几万页的资料，经过激烈辩论，最后由17票赞成4票反对获得Pfizer mRNA COVID-19疫苗在16岁以上的成人的紧急运用许可。 听证会上，Pfizer 第一次公布了详细的数据，16岁以上，包括55以上的年长者，有慢性疾病者（包括心肺病，癌症历史），有HIV, HBV 等感染史但已经被控制者，都入组了三期研究。 关于副作用：轻微到中度接种部位不适非常常见。中度全身反应在约18%，严重副作用少于5%。研究还在进行，FDA 要求Pfizer 毎月向FDA提交更新资料，直到二年以后。 关于有效率：总体95%保护效率发生在第二次接种7天以后。所有年龄，种族的人群保护效率都在93%以上。对于有基础性疾病历史包括癌症史都显示良好的保护效果。 听证会上对明显免疫缺陷的患者，有严重过敏反应的患者，以及孕妇，儿童等安全隐患进行了讨论。同时，对mRNA 转化为DNA的可能性，对减少人传人的可能性进行了讨论，并对将来的研究方向提出建议，包括对无症状感染者的进一步研究。 争议最大的是关于16和17岁的青少年是否可以接种，因为研究中这组人群只有一百多人。一部分委员反对接种16-17岁的青少年，这是投反对票的主要原因。但是，FDA坚持，因为美国许多16、17岁的孩子已经开始在超市工作，危险性较大。 12月17日，另一家mRNA 疫苗（Moderna 莫得纳）也将举行FDA听证会，预计也会获得批准。 经历了近1年的漫长煎熬，人们终于看到了曙光。英国媒体说“我们接种的是希望”。然而，面对全球150多万失去的生命，我们不禁感叹“来迟了”！但是，令人担忧的是，有超过37%的美国民众目前还不愿接种疫苗。他们质问“这么快？安全吗？！” 以美国为例，时至今日，美国已有超过1500万人感染COVID-19, 近30万丧生。秋冬季第二波疫情刚爆发，美国近期每日新增20万病例，死亡2500多人，远远超过了今年7月的第一波！若按这个指数增长的速度，如果没有疫苗和有效的社交隔离，每个美国人在2021年内被感染的机率超过50%！ 我们每个人都要问一下自己，是要接种疫苗，还是要自然感染，还是把自己继续锁在家里？答案一目了然，我们别无选择！ 目前，中国的四种疫苗目前已紧急接种近百万人。但辉瑞疫苗在试验中出现的严重过敏等副作用，以及儿童、癌症患者、器官移植、孕妇、艾滋病人等一些免疫缺陷人群，是否能够接种，那些人可以接种等，也成为中国与美国面临的一致性的问题与选择。而辉瑞疫苗、莫丹纳疫苗在美国、英国的接种中遇到的各种问题，也会对接下来将大面积接种的中国疫苗，有一定的借鉴作用。 谁先接种？最后要达到什么目的？ 根据美国CDC在11月30日的讨论结果，接种COVID-19疫苗的顺序是： 第一批（12月15日起）：一线医务人员（两千万）和护理院的老人（几百万）。 到目前为止，Pfizer 将在年底前提供4000万剂的疫苗；Moderna 则会在年底前提供2000万剂。 第二批（明年1月起）：社会必须人员：警察，邮递员，消防员，饮食人员，学校老师，清洁工，食品加工人员等（近九千万）。65岁以上老人（五千万）。 第三批：普通人员（明年3月起），预计一亿多人。 第四批：16岁以下年轻人和儿童（明年5月起）：几千万。 MD Anderson 医务人员属于第一批接种的人群。我们医院又将第一批人员做了细分： 1a: 治疗免疫缺陷病人的科室（白白病，淋巴瘤，骨髓移植）和高风险科室（口颈，胸外，呼吸治疗等）。 1b: 其它临床科室。 1c: 65岁以上，以及黑人和西班牙人等易感人群。 最后才是行政人员和非临床科研人员。 德州政府目前公布了各大医院第一批Pfizer 疫苗的分配数量。MD Anderson 医院将在14日收到近5000 剂COVID-19疫苗（一人两剂），应该可以供应所有1a的临床医务人员的接种（医院现有正式医生近1000名，正式职工二万多人，加上进修学习的人员共计近三万人）。 目标：争取在明年6月后，达到70%的接种率，促成群体免疫（95%有效率x70%接种率=66.5%免疫率）。换句话说，我们应该坚持戴口罩，社交隔离，直到明年6月底。（Biden 请求民众至少呆到4月底）目标明确，但任重道远！发达国家这样计划，那发展中国家该怎么办？ 有免疫缺陷的癌症和其他患者， 或者有严重过敏体质的人该不该接种？ 有免疫缺陷的癌症和其他患者，或者有严重过敏体质的人该不该接种？在目前进行的三期临床研究中，接受化疗，放疗的肿瘤患者，或者骨髓及器官移植，HIV 等病人，由于潜在的免疫抑制，没有准许入组研究。因此，这些病人接种之后的效果还是一个研究问题。有关的研究正在准备之中。一般来说，如果放化疗已经停止1年以上，癌症患者可以考虑接种。 另外，在英国第一周开展接种的人群中，发生了二例明显的过敏反应。因此，专家预警有严重过敏史的病人谨慎接种。
儿童和孕妇该不该接种？ 在目前进行的临床研究中，孕妇和12岁以下的儿童都没有入组。因此，目前不建议孕妇接种。至于青少年儿童（16岁以下），需要等到明年五月才能有进一步的安全和效果的数据。 曾经被COVID-19感染过的人该不该接种？ 对于感染过的人，由于近期报道的二次感染的病例和自然免疫的时间可能只有3-6个月，而且自然感染产生的免疫力弱，因此，他们应该接种疫苗。 接种疫苗后，免疫力能够维持多久？ 由于大部分疫苗三期研究开始于今年7月，最长的观察时间也才半年不到，因此，我们目前只能定论有效期为半年以上，至于多久，要等数据说话。按目前的状态（包括早期研究中抗体的滴度和维持），可能会有一年左右，希望更久。 接种疫苗后，会不会还能传播病毒给他人？还需要洗手，戴口罩，社交隔离吗？ 目前，mRNA 疫苗的有效率为95%，这是指与没用接受疫苗的随机对照组相比，出现有症状患者数目之间的差数占对照组有症状的患者数目的百分比。这是流行病学专业广泛接受的标准祘法，也是国际社会疫苗上市的标准指标，并非某个厂家的发明。辉瑞和莫德纳的疫苗试验都是依赖于患者的自我报告，有相关症状才会进行后续的确认测试。所以，这个计算不包括无症状患者；其次，目前还没有检测两组之间，传染给他人的区别有多大。 疫苗是不是能减少传染给别人的机会？科学道理上应该会，但是程度如何，还需进一步研究。因此，打完疫苗之后，并非就不需要洗手，戴口罩，社交隔离，大家再继续坚持一段时间，等进一步的数据。况且，疫苗也不是百分百的有效率，万一你属于5%没有效果的人群呢！ 要接种几次，有什么副作用？ 目前的疫苗都要求接种两次。如果只种一次，效果将大打折扣。而且，两次之间，必须间隔三周（辉瑞）或者四周（莫德纳）。同时，必须接种同一个厂家的疫苗，尽管都是mRNA 疫苗。 至于副作用，是药三分毒。包治百病，没有副作用是一个理想；更准确点，是个空想；严厉一点，是句鬼话！ 今年，根据美国CDC的建议，我已经接种流感疫苗（一年一次，灭活疫苗）和带状疱疹疫苗（蛋白疫苗，五十岁以上，分二次给药）。预计12月下旬会接种新冠疫苗。我接种流感疫苗没有太多不适。但是，每次接种完带状疱疹疫苗，我都出现间歇性发热超过24小时，有时发热还导致全身颤抖，手臂红肿疼痛近一周。然而，我知道这些都是正常现象，属于轻中度副作用。 基于现有数据，新冠疫苗副作用大部分症状持续1-2 天。常见注射部位疼痛，红斑/发红，或者疲劳（Moderna）9.7%, 辉瑞（Pfizer）3.8%，发烧，寒战，肌肉酸痛（ Moderna）8.9%，关节痛（Moderna） 5.2%，头痛 （Moderna）4.5% 辉瑞（Pfizer） 2%。 长期副作用有待上市后四期临床跟踪。 从发布的信息看，mRNA 疫苗出现重度(三度）副作用是严重疲惫，占3.7%。总体来看，十分安全。而轻中度的类似感冒的不适感，十分常见，也十分正常，大家请务必忍耐一下！ 新的病毒突变是否会影响疫苗的有效性？ 答案是可能的。比如流感病毒基因突变率高，所以每年都要接种针对当年流感的新疫苗。而艾滋病也一直因为病毒突变太快，至今没有疫苗。 庆幸的是，根据目前的流行病调查，Nature Communications 杂志在今年11月发表一篇研究了4万6千例来自世界各地不同时期的COVID-19病毒时发现，COVID-19 突变的机率因其特有的proofread 检查机制而相对较低，这无疑是疫苗的福音。同时，mRNA疫苗可以根据突变而修改mRNA编码再重新生产，操作起来比终端蛋白疫苗容易许多。打个比方，枪已经造好了，只需要修改一下弹头的结构就可以了。 疫苗储存为什么必须在零下70度？ Pfizer 疫苗需要负70摄氏度冰柜做长期储存，在2-7度冰箱里只能存放5天。Moderna疫苗可以在负20度冰柜长期储存，在2-7度冰箱可以放1月。之所以对温度敏感，是因为RNA容易随着温度上升而降解。而Moderna疫苗相对耐温，可能与它的脂质载体的成分和结构有关。这也部分解释了Moderna疫苗的副作用好像偏高一点。AstraZeneca 的疫苗是腺病毒栽体，对温度的要求要低一些,在2-7度可保存半年。 并容易大量生产，比较适合发展中国家。（注：美国的图表用的是佛氏温度F)。但是，AZ 疫苗的综合有效率是70%左右。亚组分析提示第一次接种低剂量组的有效率有90%。但是，由于这组人偏年轻（50岁以下），而且不是预先的设计，因此，业内公认的还是70%的有效率。 图/辉瑞公司正在密歇根州卡拉马祖建造一个橄榄球场大小的“冷冻农场”以储存疫苗。辉瑞的疫苗必须储存在超低温70度以下。 为什么英美偏爱mRNA 疫苗？ 12月2日，英国率先批准了Pfizer 的疫苗，并于8日开始接种。今天，该疫苗在美国也获批准，预计15日开始全国接种。而下周17日，美国FDA极有可能批准Moderna 的mRNA疫苗，并有可能在22日开始接种。除了这两个病毒首先完成三期临床随机研究外，是什么因素让世界对mRNA疫苗刮目相看？ 30年前，我从肿瘤免疫学研究转到肿瘤基因治疗这个崭新的领域。在美国MD Anderson 癌症中心，我和我的同事花了整整七年的时间，构建了逆转录病毒，腺病毒，纳米脂质体介导的抗癌基因转化方式和动物肿瘤模型，不仅促成了人类历史上第一例病人癌症基因治疗，也成就了一个纳斯达克上巿公司。我自己也发表了十几篇有关论文并成就了两项基因治疗专利，并且在4年内获得了肿瘤生物学博士学位。之后，我决定重返临床一线，开启了五年的临床肿瘤专科住院医师规范化培训。 由于逆转录病毒的基因转化率和维持时间最长，可惜会整合到人体宿主的DNA。一些学者担心致癌的可能。目前，这种基因转化方法在癌症治疗中已经很少采用。 腺病毒不会整合到人体DNA 里，但是它对细胞有一定的毒性，而且会引起机体对腺病毒载体的免疫性。这可能解释了AstraZeneca 新冠腺病毒载体疫苗的副作用，以及初次剂量对有效率的改变（第一次接种的高剂量可能刺激了更强的机体抗腺病毒载体的免疫反应，影响了二次接种的结果。因此，第一次以低剂量效果更好）。 而纳米技术脂质体本身对免疫系统的影响较少，一般的mRNA也不会逆转录整合到人体DNA里，但它在人体细胞短暂大量表达要传递的蛋白（比如COVID-19棘突蛋白，激活免疫反应，然后逐渐消退), 安全性最佳。不过，当时我用的是DNA质粒；因为DNA 相对稳定许多。当时大家都知道，RNA 提取和保存都非常棘手，没有mRNA基因转化成功的先例。 以脂质载体介导的新冠棘突蛋白mRNA为主体的基因传递，避免了在DNA转录过程中的误差和转录过程中的潜在副作用，让棘突蛋白在人体细胞内短期内高效表达，激活机体的免疫反应，这比自然感染更加有效地产生专一的抗病毒抗体和免疫杀伤细胞。尽管基因表达短暂，激活的B细胞和T 细胞却有自己的记忆，能够“长久”地消灭或者抑制病毒。同时，这种mRNA并不会逆转录变成DNA, 更不会整合到宿主DNA里，安全可靠。 几十年以来，mRNA 基因传递的方法一直是科学家的梦想。Moderna的创始合伙人，mRNA技术发明人，匈牙利裔美国科学家 Katalin Kariko 做了40年的冷板凳，原准备成立Moderna 从事mRNA 癌症疫苗。结果，半路杀出一个程咬金COVID-19. 当中国科学家在今年1月10日公布了COVID-19的基因序列（包括棘突蛋白）后，美国和德国的研究人员一转手，有心栽花花不开，无心插柳柳成荫，非常幸运，这个棘突蛋白最后被证明是一个很好的COVID-19的免疫原，COVID-19 mRNA 疫苗就这么闪亮登场了！这是人类科技的重要突破，也是世界各国科学家共同努力的结果！ 相比之下，灭活病毒疫苗是一个较成熟的方法，每年的流感疫苗就是采用这种传统的方法。它的研发成功率高，因而被广泛应用。但是由于灭活过程中火候不容易控制，给质控带来一定的难度。产能也因此受到一定的限制。同时，加入的化学剂也会带来一些副作用。 通常，灭活的流感疫苗的有效率在50%至70%之间。目前，以灭活疫苗为主体，以及腺病毒载体的国产新冠疫苗，早期有关毒性和抗体阳性率已经报道。志愿者能够耐受轻中度付作用，注射后抗体也是呈阳性。然而，抗体阳性并不能保证它有足够的保护作用。有效率必须在有对照组的三期随机研究中才能得到。由于中国疫情控制良好，相应的研究必须在高发的其他国家进行。12月9日，阿联酋卫生部批准并报道了国药灭活疫苗三期临床研究的结果，显示有效率为86%，无严重毒付作用，并能明显减少严重病例的发生。详细资料还未公布。灭活疫苗和腺病毒载体疫苗的优势是受温度影响较少，容易贮运，比较适合发展中国家。 由于技术的创新和抗原的纯化高表达所带来的提高疫苗有效率和产能，减少副作用等潜在优势，当mRNA 新冠疫苗的有效率达到95%时，业界一致欢呼这个重大突破。更重要的是，疫苗接种者几乎没有重症患者。许多人认为，这是上苍恩典的降临！美国，英国等发达国家预先就预定了这两家公司的产品。中国的复星公司也与Pfizer签定了合作协议并已经完成了一期的临床试验。预计不久将在中国展开相关的2期（非随机）临床研究，以获得中国FDA的批准上市。 图/加利福尼亚州的一名护士和病人。在美国的许多地区，卫生系统的压力已经不堪重负，处于随时崩溃的边缘。 尽管美国的医保和政府将支付接种疫苗的费用，目前面对的另一个困难是，美国有超过37%民众表示对疫苗不放心，不准备马上接种。对此，美国三位前总统，布什，克林顿，奥巴马表示将在第一时间在媒体的观察下接种疫苗，为疫苗的安全性站台。 因为疫苗是给正常人用的，它不是“药”，不是治疗病人，而是防病。同时，对于新冠疫苗，要接种的人群是几十亿健康人口，包括儿童。因此，其安全性必须比“药”严格许多。所以，如果不是时间紧迫，所有新疫苗都应当等待长期（2年以）的数据再予以最后批准。但在严重的疫情面前，这是不理智的。允许紧急使用的法规正是为这种情况而设计的。目前，美国FDA的要求是，最后一个病人入组三期临床研究后，至少再观察2个月以确保没有严重的急性毒副作用。而且，监管机构必须从一开始就严格控制这些新疫苗的使用。这些疫苗的初期使用仅限于最需要它们的人——医生、护士，其他卫生保健工作者，和护理院的老人。监管机构也需要对已经上市的疫苗的副作用继续进行密切监测（所谓四期临床研究）。随着明年头二个月数据的积累，接种者的范围才会进一步扩大。 人类社会的发展，总是先求生存，再求改进和完善。 当全世界的希望都寄托在新冠疫苗之上的时候，最艰苦的工作才刚刚开始。我们知道，疫苗的最佳抗病毒功能，要等第二次接种之后的二周才能实现。也就是说，对于大多数民众，今年12月，明年一月，二月将是美国自第一次世界大战西班牙流感大流行以来，医学史上的至暗时刻。据美国国立卫生研究院传染病研究所所长Dr. Fauci 估计，到明年三月，美国将有累计约50万人死于新冠，超过了美国第二次世界大战的死亡人数（约40万）。遗憾的是，美国部分民众还是拒绝戴上口罩和社交隔离，至今37%的人对疫苗持怀疑态度，防疫工作任重道远！ 疫苗的争议（接种还是不接种，国产还是进口），原因和背景很复杂，一时半会不会消停。作为一个科技工作者和医生双重身份的我，最在乎的是你自己！接种疫苗吧，既为别人，更为自己！ |
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